Влияние пропофола на анестетическое прекондиционирование миокарда севофлураном в эксперименте

Цель исследования — оценить выраженность кардиопротекторных свойств севофлурана и пропофола в остром эксперименте на крысах после тотальной ишемии/реперфузии при их раздельном и совместном применении. Материалы и методы. Исследование выполнено на 50 самцах белой беспородной крысы весом 202±19 г (M±ff) с использование модели тотальной ишемии/реперфузии (И/Р). Случайным образом сформировано 5 групп: 1-я — хлоралгидрат 300 мг/кг внутрибрюшинно, ИВЛ 15 минут. 2-я — ингаляционная индукция севофлураном в эксикаторе, ИВЛ, введение севофлурана в дыхательный контур в дозе примерно 2—2,5 МАК на выдохе в течение 15 минут — моделирование анестетического прекондиционирования (АПК). 3-я — анестезия и АПК севофлураном, затем моделировали 10 минутную ишемию с последующей реанимацией и 5-и минутной реперфузией. 4-я — анестезия хлоралгидратом, вводили пропофол 2,5 мг/кг в правую внутреннюю яремную вену, моделировали И/Р. 5-я — анестезия хлоралгидратом, введение пропофола в правую внутреннюю яремную вену, моделирование АПК севофлураном. У всех животных извлекали и гомогенизировали сердца для дальнейшего изучения. Исследовали концентрацию общей и фосфорилированной формы гликогенсинтетазы киназы-3/8 (ГСК-3^ и фосфо-ГСК-3в, соответственно) методом вестерн-блоттинга. Результаты. Концентрация общей ГСК-3/3 в группах была сопоставима. В группе 2 концентрация фосфо-ГСК-3/8 повышалась в 1,5 раза (р<0,05), еще больший прирост (более чем в 2 раза) наблюдался в группе 3 (р<0,05). В группе 4 концентрация фосфо-ГСК-3в повышалась незначительно. В группе 5 концентрация фосфо-ГСК-3/8 снижалась приблизительно 2 раза меньше, чем в группе 1 (р<0,05). Заключение. Можно предположить наличие у севофлурана кардиопротекторных свойств, выражающихся в значительном повышении уровня фосфо-ГСК-3/8. Пропофол не оказывает значимого кардиопротекторного эффекта, а в сочетании с севофлураном, вероятно, полностью лишает последний кардиопротекторных свойств, снижая уровень фосфо-ГСК-3/8 ниже контрольных значений, что может быть связано с антиоксидантными свойствами пропофола. Очевидно, что потребуется дальнейшее продолжение исследования с формированием группы ишемии/реперфузии на фоне сочетанного применения этих анестетиков. Ключевые слова: анестетическое прекондиционирование, севоран, гликогенсинтетаза киназа-3/8, вестерн-блоттинг.

1. Takahata O., Ichihara K., Ogawa H.Acta Anaesthesiol. Scand.

2. Warltier D.C., Pagel P.S., Kersten J.R.Approaches to the prevention of perioperative myocardial ischemia.Anesthesiology.2000; 92 (1): 253— 259.

3. Schlack W., Hollmann M., Stunneck J., Thamer V.Effect of halothane on myocardial reoxygenation injury in the isolated rat heart.Br. J. Anaesth.1996; 76 (6): 860—867.

4. De Hert S.G., Turani F., Mathur S., Stowe D.F.Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications.Anesth. Analg.2005; 100 (6): 1584—1593.

5. Cason BA., Gamperl A.K., Slocum R.E., Hickey R.F.Anesthetic-induced preconditioning: previous administration of isoflurane decreases myocar-dial infarct size in rabbits.Anesthesiology.1997; 87 (5): 1182—1190.

6. Tomai F., De Paulis R., Penta de Peppo A., Colagrande L., Caprara E., Polisca P., De Matteis G., Ghini A.S., Forlani S., Colella D., Chiariello L.Beneficial impact of isoflurane during coronary bypass surgery on tro-ponin I release.G. Ital. Cardiol.1999; 29 (9): 1007—1014.

7. De Hert S., Vlasselaers D., Barbe R., Ory J.P., Dekegel D., Donnadonni R., Demeere J.L., Mulier J., Wouters P.A comparison of volatile and non volatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery.Anaesthesia.2009; 64 (9): 953—960.

8. De Hert S.G., Longrois D., Yang H., Fleisher LA.Does the use of a volatile anesthetic regimen attenuate the incidence of cardiac events after vascular surgery?Acta Anaesthesiol. Belg.2008; 59 (1): 19—25.

9. ЛихванцевВ.В., МорозВ.В., ГребенниковО.А., ГороховатскийЮ.И., ЗаржецкийЮ.В., ТимошинС.С., ЛевиковД.И., ШайбаковаВЛ.Ише-мическое и фармакологическое прекондиционирование.Общая реаниматология.2011; 7 (6): 59 &#8212; 65.

10. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенников О.А., Гороховатский Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л.Ише-мическое и фармакологическое прекондиционирование.Общаяреаниматология.2012; 8 (1): 61—66.

11. Cleveland J.CJr., Meldrum D.R., Cain B.S., Banerjee A., Harken A.H.Oral sulfonylurea hypoglycemic agents prevent ischemic preconditioning in human myocardium.Circulation.1997; 96 (1): 29—32.

12. Klepzig H., Kober G., Matter C., Luus H., Schneider H., Boedeker K.H., Kiowski W., Amann F.W., Gruber D., Harris S., Burger W.Sulfonylureas and ischaemic preconditioning.Eur. Heart J.1999; 20 (6): 439—446.

13. Molojavyi A., Preckel B., Comfre T., Mullenheim J., Thamer V., Schlack W.Effects of ketamine and its isomers on ischemic preconditioning in the isolated rat heart.Anesthesiology.2001; 94 (4): 623—629.

14. Mullenheim J., Frassdorf J., Preckel B., Thamer V., Schlack W.Ketamine, but not S(+)-ketamine, blocks ischemic preconditioning in rabbit heartsin vivo. Anesthesiology.2001; 94 (4): 630—636.

15. Mullenheim J., Rulands R., Wietschorke T., Frassdorf J., Preckel B., Schlack W.Late preconditioning is blocked by racemic ketamine, but not by S(+)-Ketamine.Anesth. Analg.2001; 93 (2): 265—270.

16. Kozlowski R.Z., Ashford M.LJ.Barbiturates inhibit ATP-K+ channels and voltage-activated currents in CRI-G1 insulin-secreting cells.Br. J. Pharmacol1991; 103 (4): 2021—2029.

17. Tsutsumi Y., Oshita S., Kitahata H., Kuroda Y., Kawano T., Nakaya Y.Blockade of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels by thiamylal in rat ventricular myocytes.Anesthesiology.2000; 92 (4): 1154—1159.

18. Mullenheim J., Molojavyi A., Preckel B., Thamer V., Schlack W.Thiopentone does not block ischemic preconditioning in the isolated rat heart.Can. J. Anesth.2001; 48 (8): 784—789.

19. Murphy P.G., Myers D.S., Davies M.J., Webster N.R., Jones J.G.The antioxidant potential of propofol (2,6—diisopropylphenol).Br. J. Anaesth.1992; 68 (6): 613—618.

20. Kokita N., Hara A.Propofol attenuates hydrogen peroxide-induced mechanical and metabolic derangements in the isolated rat heart.Anesthesiology.1996; 84 (1): 117—127.

21. Sztark F., Ichas F., Ouhabi R., Dabadie P., MazatJP.Effects of the anaesthetic propofol on the calcium-induced permeability transition of rat heart mitochondria: direct pore inhibition and shift of the gating potential.FEBS Letters.1995; 368 (1): 101—104.

22. Kim J.M., Jang Y.H., Kim J.Morphine and remifentanil-induced cardio-protection: its experimental and clinical outcomes.Korean J. Anesthesiol.2011; 61 (5): 358—366.

23. EbelD., Schlack W., Comfrne T., PreckelB., Thamer V.Effect of propofol on reperfusion injury after regional ischaemia in the isolated rat heart.Br. J. Anaesth.1999; 83 (6): 903—908.

24. Xia Z., Huang Z., Ansley D.M.Large-dose propofol during cardiopul-monary bypass decreases biochemical markers of myocardial injury in coronary surgery patients: acomparison with isoflurane.Anesth. Analg.2006; 103 (3): 527—532.

25. ШевченкоЮЛ., ГороховатскийЮ.И., АзизоваО.А., ГудымовичВ.Г.Севофлуран в кардиохирургии.Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.2009; 2 (2): 58—65.

26. Корпачев В.Г., Лысенков С.П., Тель Л.З.Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс.Патол. физиология и экперим. терапия.1982; 3: 78—80.

27. Лихванцев В.В., Гребенчиков ОА., Борисов К.Ю.Механизмы фармакологического прекондиционирования мозга и сравнительная эффективность препаратов &#8212; ингибиторов гликоген-синтетазы-кина-зы &#8212; 3-бета прямого и непрямого действия.Общая реаниматология.2012; 8 (6): 37—43.

28. Гребенчиков О.А., Мурачев А.С., Левиков Д.И., Селиванов Д.Д., Лих-ванцев В.В.Ингаляцоинная индукция на основе севофлурана у пожилых больных высокого риска в некардиальной хирургии.Общаяреаниматология.2011; 7 (3): 59—62.

29. Baines C.P., Pass J.M., Ping P.Protein kinases and kinase-modulated effectors in the late phase of ischemic preconditioning.Basic. Res. Cardiol.2001; 96 (3): 207—218.

30. Strasser R.H., Braun-Dullaeus R., Walendzik H., Marquetant R.Alpha 1-receptor-independent activation of protein kinase C in acute myocar-dial ischemia. Mechanisms for sensitization of the adenylyl cyclase system.Circ. Res.1992; 70 (6): 1304—1312.

31. Kawamura S., Yoshida K., Miura T., Mizukami Y., Matsuzaki M.Ischemic preconditioning translocates PKC-delta and -epsilon, which mediate functional protection in isolated rat heart.Am. J. Physiol.1998; 275 (6 Pt 2): H2266—H2271.

32. Billman G.E.Role of ATP sensitive potassium channel in extracellular potassium accumulation and cardiac arrhythmias during myocardial ischaemia.Cardiovasc. Res.1994; 28 (6): 762—769.

33. Murata M., Akao M., O&#8217;Rourke B., Marban E.Mitochondrial ATP-sensi-tive potassium channels attenuate matrix Ca2+overload during simulated ischemia and reperfusion: possible mechanism of cardioprotection.Circ. Res.2001; 89 (10): 891—898.

34. Wang L., Cherednichenko G., Hernandez L., Halow J., Camacho S.A., Figueredo V., Schaefer S.Preconditioning limits mitochondrial Ca(2+) during ischemia in rat hearts: role of K(ATP) channels.Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.2001; 280 (5): H2321—H2328.

35. Zaugg M., Lucchinetti E., Spahn D.R., Pasch T., Schaub M.C.Volatile anesthetics mimic cardiac preconditioning by priming the activation of mitochondrial K(ATP) channels via multiple signaling pathways.Anesthesiology.2002; 97 (1): 4—14.

36. de Ruijter W., Musters RJ., Boer C., Stienen GJ., SimonidesW.S.,de Lange J.J.The cardioprotective effect of sevoflurane depends on protein kinase C activation, opening of mitochondrial K+ATPchannels, and the production of reactive oxygen species.Anesth. Analg.2003; 97 (5): 1370—1376.

37. Murry C.E., Richard V.J., Jennings R.B., Reimer K.A.Preconditioning with ischemia: is the protective effect mediated by free radical induced myocardial stunning?Circulation.1988; 78 (2): 77—84.

38. Chen W., Gabel S., Steenbergen C., Murphy E.A redox-based mechanism for cardioprotection induced by ischemic preconditioning in perfused rat.Heart Circ. Res.1995; 77 (2): 424—429.

39. Forbes R.A., Steenbergen C., Murphy E.Diazoxide-induced cardiopro-tection requires signaling through a redox-sensitive mechanism.Circ. Res.2001; 88 (8): 802—809.

40. Griffiths E.J., Halestrap A.P.Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfusion.Biochem. J.1995; 307 (1): 93—98.

41. Juhaszova M., Zorov D.B., Kim S.H., Pepe S., Fu Q., Fishbein K.W., Ziman B.D., Wang S., Ytrehus K., Antos C.L., Olson E.N., Sollott SJ.Glycogen synthase kinase-3b mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore.J. Clin. Invest.2004; 113 (11): 1535—1549.

42. Sato T., Sasaki N., O&#8217;Rourke B., Marban E.Adenosine primes the opening of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels: a key step in ischemic preconditioning?Circulation.2000; 102 (7): 800—805.

43. Tong H., Imahashi K., Steenbergen C., Murphy E.Phosphorylation of glycogen synthase kinase-3b during preconditioning through a phos-phatidylinositol-3—kinase-dependent pathway is cardioprotective.Circ. Res.2002; 90 (4): 377—379.

44. Wu Q.L., Shen T., Shao L.L., Ma H., Wang J.K.Ischemic postcondition-ing mediates cardioprotection via PI3K/GSK-3b/E-catenin signaling pathway in ischemic rat myocardium.Shock.2012; 38 (2): 165—169.

45. Onishi A., Miyamae M., Kaneda K., Kotani J., Figueredo V.M.Direct evidence for inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening by sevoflurane preconditioning in cardiomyocytes: comparison with cyclosporine A.Eur. J. Pharmacol.2012; 675 (1—3): 40—46.

46. Green D.R., ReedJ.C.Mitochondria and apoptosis.Science.1998; 281 (5381): 1309—1312.

47. Bernardi P.The mitochondrial permeability transition pore: a mystery solved?Front Physiol.2013; 4: 95.

48. Siemen D., Ziemer M.What is the nature of the mitochondrial permeability transition pore and what is it not?IUBMBLife.2013; 65 (3): 255—262.