Агонист α2-адренорецепторов дексмедетомидин в практике современной седации

Проблема седации в отделениях реанимации и интенсивной терапии, имеет несомненную научно-практическую актуальность. Многие современные исследования посвящены внедрению в практику новых препаратов для седа-ции, особенностям их фармакодинамических эффектов в различных клинических ситуациях, преимуществам и недостаткам использования. В последние годы начало возрастать число публикаций, посвященных применению для седации специфического агониста о^-адренергических рецепторов дексмедетомидина. В статье представлен обзор современных публикаций по вопросам применения агонистов а^-адренорецепторов в анестезиологии-реаниматологии, рассмотрены физиология а-адренорецепторов и механизм седативного эффекта дексмедетомиди-на, его фармакокинетика и фармакодинамика при различных концентрациях в плазме. Подробно освещен опыт применения дексмедетомидиновой седации в клинической практике по данным современных многоцентровых рандомизированных исследований, в которых препарат сравнивали с другими лекарственными средствами для седации (пропофол, мидазолам, лоразепам). Проанализированы отдельные аспекты клинической фармакологии дексмедетомидина: влияние препарата на головной мозг и мозновой кровоток, ноцицепцию, симпатоадренало-вую систему, гемодинамику, систему дыхания, терморегуляцию, иммунитет и нейроэндокринную систему. Проанализирована клиническая значимость различных рецепторозависимых эффектов препарата и особенности его использования в различных ситуациях. Ключевые слова: дексмедетомидин, седация у реаниматологических больных, средства для седации, седативные препараты, агонисты альфа2-адренорецепторов, делирий у реаниматологических больных.

дексмедетомидин, седация у реаниматологических больных, средства для седации, седативные препараты, агонисты альфа2

1. Белышев С.Ю., Левит А.Л.Общая реаниматология.

2. Заболотских И.Б., Песняк Е.В.Седация в интенсивной терапии. Петрозаводск: ИнтелТек; 2007.

3. Овечкин А.М.Анальгезия и седация в интенсивной терапии.Вестн. интенс. терапии.2009; 1: 17—25.

4. Федарау М., Комполо Ф., Пападокос П.Психомоторное возбуждение и делирий у больных в критических состояниях и роль седа-ции.Общаяреаниматология.2012; 8 (6): 62—7

5. Barr J., Fraser G.L., Puntillo K., Ely E.W., Gelinas C., DastaJ.F., Davidson J.E., Devlin J.W., Kress J.P., Joffe A.M., Coursin D.B., Herr D.L., Tung A., Robinson B.R., Fontaine D.K., Ramsay M.A., Riker R.R., Sessler C.N., Pun B., Skrobik Y., Jaeschke R.Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit.Crit. Care Med.2013; 41 (1): 263—306.

6. Bloor B.C., Flacke W.E.Reduction in halothane anesthetic requirement by clonidine, an alpha-adrenergic agonist.Anesth. Analg.1982; 61 (9): 741—745.

7. Kaukinen S.Effects of antihypertensive medication on the cardiovascular response to ketamine in rats.Acta Anaesthesiol. Scand.1978; 22 (4): 437—446.

8. Kaukinen S., PyykkoK. The potentiation of halothane anaesthesia by clonidine.Acta Anaesthesiol. Scand.1979; 23 (1): 107—111.

9. Kaukinen S., Ylitalo P.The effects of antihypertensive medication on the control of the cardiovascular system during halothane anaesthesia in rats.Acta Anaesthesiol. Scand.1978; 22 (1): 64—75.

10. Segal I.S., Vickery R.G., Walton J.K., Doze V.A., Maze M.Dexmedetomidine diminishes halothane anesthetic requirements in rats through a postsynaptic alpha 2 adrenergic receptor.Anesthesiology.1988; 69 (6): 818—823.

11. Boussofara M., Mtaallah M.H., Nefaa M.N., Kaddour C.Clonidine and anesthesia.Tunis Med.2004; 82 (3): 249—257.

12. Maze M., Segal I.S., Bloor B.C.Clonidine and other alpha2-adrenergic agonists: strategies for the rational use of these novel anesthetic agents.J. Clin.Anesth. 1988; 1 (2): 146—157.

13. Mizobe T., Maze M.Alpha2-adrenoceptor agonists and anesthesia.Int. Anesthesiol. Clin.1995; 33 (1): 81—102.

14. Martin J., Parsh A., Franck M., Wernecke K.D., Fisher M., Spies C.Practice of sedetion and analgesia in German intensive care units: results of a national survey.Crit. Care.2005; 9 (2): R117—R123.

15. O’Connor M., Bucknall T., Manias E.Sedation management in Australia and New Zealand intensive care units: doctors’ and nurses’ practices and opinions.Am. J. Crit. Care.2010; 19 (3): 285—295.

16. Wunsch H., Kahn J.M., Kramer A.A., Rubenfeld G.D.Use of intravenous infusion sedation among mechanically ventilated patients in the United States.Crit. Care Med.2009; 37 (12): 3031—3039.

17. Wunsch H., Kahn J.M., Kramer A.A., Wagener G., Li G., Sladen R.N., Rubenfeld G.D.Dexmedetomidine in the care of critically ill patients from 2001 to 2007: an observational cohort study.Anesthesiology.2010; 113 (2): 386—394.

18. Jakob S.M., Ruokonen E., Grounds R.M., Sarapohja T., Garratt C., Pocock S.J., Bratty J.R., Takala J.Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials.JAMA.2012; 307 (11): 1151 — 1160.

19. Ahlquist R.P.A study of the adrenotropic receptors.Am. J. Physiol.1948; 153 (3): 586—600.

20. Kamibayashi T., Maze M.Clinical uses of alpha2-adrenergic agonists.Anesthesiology.2000; 93 (5): 1345—1349.

21. Дыгало Н.Н.Рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров и тканевых факторов. Новосибирск: изд-во НГУ; 2001.

22. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н.Подтип-специфические клинически важные эффекты альфа2-адренорецепторов.Успехифизиол. наук.2002; 33 (2): 30—40.

23. Virtanen R., Savola J.M., Saano V., Nyman L.Characterization of the selectivity, specificity and potency of medetomidine as an alpha 2-adrenoceptor agonist.Eur. J. Pharmacol.1988; 150 (1—2): 9—14.

24. Brown E.N., Lydic R., Schiff N.D.General anesthesia, sleep, and coma.N. Engl. J. Med.2010; 363 (27): 2638—2650.

25. Nelson L.E., Lu J., Guo T., Saper C.B., Franks N.P., Maze M.The alpha2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exert its sedative effects.Anesthesiology.2003; 98 (2): 428—436.

26. Huupponen E., Maksimow A., Lapinlampi P., Sarkela M., Saastamoinen A., Snapir A., Scheinin H., Scheinin M., Merilainen P., Himanen S.L., Jaaskelainen S.Electroencephalogram spindle activity during dexmedetomidine sedation and physiological sleep.Acta Anaesthesiol. Scand.2008; 52 (2): 289—294.

27. Sandimenge A.Sedation of ventilated patients and analgesia.Clin. Pulm.Med.2010; 17 (6): 290—299.

28. Venn R.M., Karol M.D., Grounds R.M.Pharmacokinetics of dexmedeto-midine infusion for sedation of postoperative patients requring intensive care.Br. J. Anaesth.2002; 88 (5): 669—675.

29. Iirola T., Aantaa R., Laitio R., Kentala E., Lahtinen M., Wighton A., Garratt C., Ahtola-Satila T., Olkkola K.T.Pharmacokinetics of prolonged infusion of highdose dexmedetomidine in critically ill patients.Crit. Care.2011; 15 (5): R257.

30. Ruokonen E., Parviainen I., Jakob S.M., Nunes S., Kaukonen M., Shepherd S.T., Sarapohja T., Bratty J.R., Takala J.Dexmedetomidine versus propo-fol/midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation.Intensive Care Med.2009; 35 (2): 282—290.

31. Talke P., Richardson C.A., Scheinin M., Fisher D.M.Postoperative phar-macokinetics and sympatholytic effects of dexmedetomidine.Anesth. Analg.1997; 85 (5): 1136—1142.

32. De Wolf A.M., Fragen RJ., Avram M.J., Fitzgerald P.C., Rahimi-Danesh F.The pharmacokinetics of dexmedetomidine in volunteers with severe renal impairment.Anesth. Analg.2001; 93 (5): 1205—1209.

33. Iirola T., Ihmsen H., Laitio R., Kentala E., Aantaa R., Kurvinen J.P., Scheinin M., Schwilden H., Schuttler J., Olkkola K.T.Population pharma-cokinetics of dexmedetomidine during long-term sedation in intensive care patients.Br. J. Anaesth.2012; 108 (3): 460—468.

34. Sessler C.N., GosnellM.S., Grap MJ., Brophy G.M., O’NealP. V., KeaneKA., Tesoro E.P., Elswick R.K.The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients.Am. J. Respir. Crit. Care Med.2002; 166 (10): 1338—1344.

35. Pandharipande P.P., Pun B.T., Herr D.L., Maze M., Girard T.D., Miller R.R., Shintani A.K., Thompson J.L., Jackson J.C., Deppen S.A., Stiles R.A., Dittus R.S., Bernard G.R., Ely E.W.Effect of sedation with dexmedeto-midine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial.JAMA.2007; 298 (22): 2644—2653.

36. Riker R.R., Shehabi Y., Bokesch P.M., Ceraso D., Wisemandle W., Koura F., Whitten P, Margolis B.D., Byrne D.W., Ely E.W., Rocha M.G.Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial (SEDCOM). JAMA. 2009; 301 (5): 489—499.

37. Mason K.P., O’Mahony E., Zurakowski D., Libenson M.H.Effects of dexmedetomidine sedation on the EEG in children.Paediatr. Anaesth.2009; 19 (12): 1175—1183.

38. Oda Y, Toriyama S., Tanaka K., Matsuura T., Hamaoka N., Morino M., Asada A.The effect of dexmedetomidine on electrocorticography in patients with temporal lobe epilepsy under sevoflurane anesthesia.Anesth. Analg.2007; 105 (5): 1272—1277.

39. Talke P., Stapelfeldt C., Garcia P.Dexmedetomidine does not reduce epileptiform discharges in adults with epilepsy.J. Neurosurg. Anesthesiol.2007; 19 (3): 195—199.

40. Kunisawa T., Kurosawa A., Oikawa M., Mizobuchi M., Hayashi D., Iwasaki H.A high dose of dexmedetomidine using the в^ monitor™ for diagnostic and interventional cardiac catheterization in a toddler with congenital heart disease.J. Anesth.2012; 26 (2): 254—258.

41. De Deyne C., Struys M., Decruyenaere J., Creupelandt J., Hoste E., Colardyn F.Use of continuous bispectral EEG monitoring to assess depth of sedation in ICU patients.Intensive Care Med.1998; 24 (12): 1294—1298.

42. Fraser G.L., Riker R.R.Bispectral index monitoring in the intensive care unit provides more signal than noise.Pharmacotherapy.2005; 25 (5 Pt 2): 19S—27S.

43. Riker R.R., Fraser G.L., Simmons L.E., Wilkins M.L.Validating the sedation-agitation scale with the bispectral index and visual analog scale in adult ICU patients after cardiac surgery.Intensive Care Med.2001; 27 (5): 853—858.

44. Prielipp R.C., WallM.H., Tobin J.R., Groban L., Cannon MA., Fahey F.H., Gage H.D., Stump D.A., James R.L., Bennett J., Butterworth J.Dexmedetomidine-induced sedation in volunteers decreases regional and global cerebral blood flow.Anesth. Analg.2002; 95 (4): 1052—1059.

45. Drummond J.C., Dao A.V., Roth D.M., Cheng C.R., Atwater B.I., Minokadeh A., Pasco L.C., Patel P.M.Effect of dexmedetomidine on cerebral blood flow velocity, cerebral metabolic rate, and carbon dioxide response in normal humans.Anesthesiology.2008; 108 (2): 225—232.

46. Kadoi Y., Saito S., Kawauchi C., Hinohara H., Kunimoto F.Comparative effects of propofol vs dexmedetomidine on cerebrovascular carbon dioxide reactivity in patients with septic shock.Br. J. Anaesth.2008; 100 (2): 224—229.

47. Ogawa Y., Iwasaki K., Aoki K., Kojima W., Kato J., Ogawa S.Dexmedetomidine weakens dynamic cerebral autoregulation as assessed by transfer function analysis and the thighc cuff method.Anesthesiology.2008; 109 (4): 642—650.

48. Talke P., Tong C., Lee H.W., Caldwell J., Eisenach J.C., Richardson C.A.Effect of dexmedetomidine on lumbar cerebrospinal fluid pressure in humans.Anesth. Analg.1997; 85 (2): 358—364.

49. Dahmani S., Paris A., Jannier V., Hein L., Rouelle D., Scholz J., Gressens P., Mantz J.Dexmedetomidine increases hippocampal phosphorylated extracellular signal-regulated protein kinase 1 and 2 content by an alpha 2-adrenoceptor-independent mechanism: evidence for the involvement of imidazoline I1 receptors.Anesthesiology.2008; 108 (3): 457—466.

50. Шепелюк А.Н., Клыпа Т.В., Никифоров Ю.В.Церебральная оксимет-рия для прогнозирования неврологической дисфункции у кардиохи-рургических пациентов.Общая реаниматология.2011; 7 (1): 48—54.

51. Шепелюк А.Н., Клыпа Т.В., Никифоров Ю.В.Факторы риска послеоперационных энцефалопатий в кардиохирургии.Общая реаниматология.2012; 8 (5): 47—55.

52. Большой психологический словарь.Мещеряков Б.Г., Зинченко В.П. (ред.).М.; 2003.

53. Головин С. Ю.Словарь практического психолога. М.; 1998.

54. Карпенко Л.А., Петровский А.В., Ярошевский М.Г.Краткий психологический словарь. Ростов-на-Дону; 1998.

55. Gaudreau J.D., Gagnon P., HarelF., Tremblay A., Roy MA.Fast, systematic, and continuous delirium assessment in hospitalized patients: the

56. nursing delirium screening scale.J. Pain Symptom. Manage.2005; 29

57. (4): 368—375.

58. Pun B.T., Ely E.W.The importance of diagnosing and managing ICU delirium.Chest.2007; 132 (2): 624—636.

59. Otter H., Martin J., Basell K., von Heymann C., Hein O.V., Bollert P., Jansch P., Behnisch I., Wernecke K.D., Konertz W., Loening S., BlohmerJ.U., Spies C.Validity and reliability of the DDS for severity of delirium in the ICU.Neurocrit. Care.2005; 2 (2): 150—158.

60. Chevrolet J.C., Jolliet P.Clinical review: agitation and delirium in the critically ill—significance and management.сгіь.Care.2007; 11 (3): 214—218.

61. Cohen I., Gallagher TJ., Pohlman A.S., DastaJ.F., Abraham E., Papadokos PJ.Management of the agitated intensive care unit patient.Crit. Care Med.2002; 30 (1): S97-S124.

62. Ely E.W., Gautam S., Margolin R., FrancisJ., May L., Speroff T., Truman B., Dittus R., Bernard R., Inouye S.K.The impact of delirium in the intensive care unit on hospital length of stay.Intensive Care Med.2001; 27 (12): 1892—1900.

63. Ely E.W., Shintani A., Truman B., Speroff T., Gordon S.M., HarrellF.EJr., Inouye S.K., Bernard G.R., Dittus R.S.Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit.JAMA.2004; 291 (14): 1753—1762.

64. Reade M.C., O’Sullivan K., Bates S., Goldsmith D., Ainslie W.R., Bellomo R.Dexmedetomidine vs. haloperidol in delirious, agitated, intubated patients: a randomised open-label trial.Crit. Care.2009; 13 (3): R75—R84.

65. Hunter J.C., Fontana D.J., Hedley L.R., Jasper J.R., Lewis R., Link R.E., Secchi R., Sutton J., Eglen R.M.Assessment of the role of alpha2-adreno-ceptor subtypes in the antinociceptive, sedative and hypothermic action of dexmedetomidine in transgenic mice.Br. J. Pharmacol.1997; 122 (7): 1339—1344.

66. Kalso E.A., Poyhia R., Rosenberg P.H.Spinal antinociception by dexmedetomidine, a highly selective alpha2-adrenergic agonist.Pharmacol. Toxicol.1991; 68 (2): 140—143.

67. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L.Spinal and systemic action of the alpha2 receptor agonist dexmedetomidine in dogs. Antinociception and carbon dioxide response.Anesthesiology.1994; 80

68. (5): 1057—1072.

69. ШмидтР.Ноцицепция и боль. В кн.: Физиология человека.Шмидт Р., Тевс Г. (ред.).гл. 10. СКС; 2002.

70. Herr D.L., Sum-Ping S.T., England M.ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery: dexmedetomidine-based versus propofol-based sedation regimens.J. Cardiothorac. Vasc. Anesth.2003; 17 (5): 576—584.

71. Ebert T.J., HallEJ., Barney J.A., Uhrich T.D., Colinco M.D.The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans.Anesthesiology.2000; 93 (2): 382—394.

72. Hammer G.B., Drover D.R., Cao H., Jackson E., Williams G.D., Ramamoorthy C., Van Hare G.F., Niksch A., Dubin A.M.The effects of dexmedetomidine on cardiac electrophysiology in children.Anesth. Analg.2008; 106 (1): 79—83.

73. Wijeysundera D.N., Bender J.S., BeattieW.S. Alpha—2 adrenergic agonists for the prevention of cardiac complications among patients undergoing surgery.Cochrane Database Syst. Rev.2009; 7 (4): CD004126.

74. Смирнов В.М., Яковлев В.Н.Физиология центральной нервной системы. М.; 2002.

75. Filosa JA., Putnam R.W.Multiple targets of chemosensitive signaling in locus coeruleus neurons: role of K+ and Ca2+ channels.Am. J. Physiol. Cell. Physiol2003; 284 (1): 145—149.

76. Perez H., Ruiz S.Medullary responses to chemoreceptor activation are inhibited by locus coeruleus and nucleus raphe magnus.Neuroreport.1995; 6 (10): 1373—1376.

77. Толкушкина Д.Н.Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в буль-барных механизмах регуляции дыхания. Дисс. … канд. мед. наук. Самара, 2007.

78. Andrzejewski M., Muckenhoff K., Scheid P., Ballantyne D.Synchronized rhythms in chemosensitive neurons of the locus coeruleus in the absence of chemical synaptic transmission.Respir. Physiol.2001; 129 (1—2): 123—140.

79. Hsu Y.W., Cortinez L.I., Robertson K.M., Keifer J.C., Sum-Ping S.T., Moretti E.W., Young C.C., Wright D.R., Macleod D.B., Somma J.Dexmedetomidine pharmacodynamics: part I: crossover comparison of the respiratory effects of dexmedetomidine and remifentanil in healthy volunteers.Anesthesiology.2004; 101 (5): 1066—10

80. Venn R.M., Hell J., Grounds R.M.Respiratory effects of dexmedetomi-dine in the surgical patient requiring intensive care.Crit. Care.2000; 4 (5): 302—308.

81. Akada S., Takeda S., Yoshida Y., Nakazato K., Mori M., Hongo T., Tanaka K., Sakamoto A.The efficacy of dexmedetomidine in patients with noninvasive ventilation: a preliminary study.Anesth. Analg.2008; 107 (1): 167—170.

82. Брюк К.Тепловой баланс и регуляция температуры тела. В кн.: Физиология человека.Шмидт Р., Тевс Г. (ред.).гл. 25. СКС; 2002.

83. Talke P., Tayefeh F., Sessler D.I., Jeffrey R., Noursalehi M., Richardson C.Dexmedetomidine does not alter the sweating threshold, but comparably and linearly decreases the vasoconstriction and shivering thresholds.Anesthesiology.1997; 87 (4): 835—841.

84. Nseir S., Makris D., Mathieu D., Durocher A., Marquette C.H.Intensive Care Unit-acquired infection as a side effect of sedation.Crit. Care.2010; 14 (2): R30-R46.

85. Hofer S., Steppan J., Wagner T., Funke B., Lichtenstern C., Martin E., Graf B.M., Bierhaus A., Weigand M.A.Central sympatholytics prolong survival in experimental sepsis.Crit. Care.2009; 13 (1): R11.

86. Kim M.H., Hahn T.H.The effect of clonidine pretreatment on the peri-operative proinflammatory cytokines, cortisol, and ACTH responses in patients undergoing total abdominal hysterectomy.Anesth. Analg.2000; 90 (6): 1441—1444.

87. Taniguchi T., Kurita A., Kobayashi K., Yamamoto K., Inaba H.Dose- and time-related effects of dexmedetomidine on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats.J. Anesth.2008; 22 (3): 221—228.

88. Nishina K., Akamatsu H., Mikawa K., Shiga M., Maekawa N., Obara H., Niwa Y.The effects of clonidine and dexmedetomidine on human neu-trophil functions.Anesth. Analg.1999; 88 (2): 452—458.

89. Maze M., Virtanen R., Daunt D., Banks SJ., Stover E.P., Feldman D.Effects of dexmedetomidine, a novel imidazole sedative-anesthetic agent, on adrenal steroidogenesis: in vivo and in vitro studies.Anesth. Analg.1991; 73 (2): 204—208.

90. Pettinger W.A., Umemura S., Smyth D.D., Jeffries W.B.Renal alpha 2 adrenoreceptors and the adenylate cyclase-c-AMP system: biochemical and physiological interactions.Am. J. Physiol.1987; 252 (2 Pt 2): F199—F208.

91. Metz S.A., Halter J.B., Robertson R.P.Induction of defective insulin secretion and impaired glucose tolerance by clonidine. Selective stimulation of alpha-adrenergic pathway.Diabetes.1978; 27 (5): 554—562.

92. Tan J.A., Ho K.M.Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: a meta-analysis.Intensive Care Med.2010; 36 (6): 926—939.

93. Frumento R.J., Logginidou H.G., Wahlander S., Wagener G., Playford H.R., Sladen R.N.Dexmedetomidine infusion is associated with enhanced renal function after thoracic surgery.J. Clin. Anesth.2006; 18 (6): 422—426.

94. Iirola T., Vilo S., Aantaa R., Wendelin-Saarenhovi M., Neuvonen P.J., Scheinin M., Olkkola K.T.Dexmedetomidine inhibits gastric emptying and oro-caecal transit in healthy volunteers.Br. J. Anaesth.2011; 106 (4): 522—527.

95. Leino K., Hynynen M., JalonenJ., Salmenpe^ M., Scheinin H., Aantaa R.Renal effects of dexmedetomidine during coronary artery bypass surgery: a randomized placebo-controlled study.BMC Anesthesiology.2011; 11: 9.

96. Mowafi HA, Aldossary N., Ismail SA., AlqahtaniJ.Effect of dexmedeto-midine premedication on the intraocular pressure changes after succinyl-choline and intubation.Br. J. Anaesth.2008; 100 (4): 485—489.

97. Talke P.O., Caldwell J.E., Richardson C.A., Kirkegaard-Nielsen H., Stafford M.The effects of dexmedetomidine on neuromuscular blockade in human volunteers.Anesth. Analg.1999; 88 (3): 633—639.

98. Jacobi J., Fraser G.L., Coursin D.B., Riker R.R., Fontaine D., WittbrodtE.T., Chalfin D.B., Masica M.F., Bjerke H.S., Coplin W.M., Crippen D.W., Fuchs B.D., Kelleher R.M., Marik P.E., Nasraway S.A. Jr., Murray M.J., Peruzzi W.T., Lumb P.D.Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult.Crit. Care Med.2002; 30 (1): 119—141.